新型基因编辑递送系统为多器官遗传疾病开辟新途径

　　美国得克萨斯大学西南医学中心研发的新型基因编辑递送系统，在α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)临床前模型上实现了肝脏与肺部的同步靶向治疗。单次给药后，模型症状改善效果可持续数月。这项发表于最新一期《自然·生物技术》杂志的研究，为多器官遗传疾病的治疗开辟了新途径。

　　2020年，该团队首创的选择性器官靶向(SORT)技术通过定制脂质纳米颗粒的成分，实现了对肝脏、肺脏等器官的选择性基因修饰。但多器官同步靶向始终是未解的难题。而这一突破对AATD治疗尤为重要。该疾病源于SERPINA1基因单核苷酸突变，导致肝脏积聚毒性蛋白。而该基因编码的正常蛋白本应保护肺组织免受酶解破坏，因此患者同时面临肝损伤与肺气肿的双重威胁。

　　团队通过两大创新攻克了这一难题。首先，他们重构了SORT纳米颗粒结构，使其能搭载更大的基因编辑蛋白;同时，他们开发了新型肝脏与肺部双靶向配方，显著提升了递送效率和精准度。

　　实验显示，患者来源肝细胞的基因编辑效率得到显著提升。AATD模型小鼠接受单次治疗后，约40%肝细胞和10%肺泡AT2细胞(AATD主要靶细胞)被成功修复;肝脏突变蛋白水平持续32周稳定降低80%。治疗4周后，小鼠模型肝内毒性蛋白聚集体完全清除。尽管小鼠模型未能完全模拟人类肺部病变，但单次治疗后，肺部破坏性酶活性被抑制89%。